Quando todos os passageiros de uma avião morrem, a agente do FBI, Olivia Dunham investiga. Enquanto está na investigação, o seu parceiro, John Scott, morre. Olivia, desesperada, pede a ajuda do Dr. Walter Bishop, mas ele não pode fazer nada por ela, porque está internado num instituto psiquátrico há vinte anos e a única maneira de chegar a ele será com a ajuda do seu filho Peter. Ao continuar as investigações, Olivia chega a Nina Sharp, uma executiva manipuladora. Olivia, Peter e o Dr. Bishop começam a descobrir o que realmente aconteceu no vôo 627!...
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